肝转移瘤

肝脏是恶性肿瘤最易发生转移的器官之一，肝转移瘤是肝脏最常见的恶性肿瘤。手术切除肝转移瘤可以取得突出的疗效，甚至治愈，根治性切除术后5年生存率平均为30%~40%。但实际上由于解剖位置、转移瘤大小、转移瘤数目、或剩余肝组织不能代偿正常肝功能及其它疾病等原因[1]，仅有10%~20%的肝转移瘤发现时能够手术切除，而绝大多数患者没有手术机会[2,3]。迄今为止，多发结节或不能手术切除的肝转移瘤，在治疗上仍是十分棘手的问题，或完全放弃，或行全身化疗和单纯支持治疗等姑息性治疗。近年来，在为数不多的各种姑息性治疗手段中，经肝动脉介入治疗应用最为广泛，在综合治疗中占有越来越重要的地位。作者回顾性分析了1997年1月~2000年6月间（为满足肿瘤患者随访3年以上的原则）在我院曾行肝动脉介入治疗连续470例肝转移瘤的临床资料，并对可能影响介入治疗疗效的各种因素进行Cox回归多因素分析，以探讨影响肝转移瘤介入治疗疗效的因素，从而评价经肝动脉介入治疗在肝转移瘤综合治疗中的价值。
1 材料与方法
1.1 一般资料全组470例，男294例、女176例，年龄27~81岁，中位年龄56岁。发生肝脏转移的时间自发现原发病灶至发现肝转移瘤0~218月。首次治疗时病例选择：一般情况中等以上，卡式评分≥70，血常规：白细胞≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，肝肾功能检验值在正常参考值3倍以内。
1.2 原发肿瘤 原发肿瘤（见表1）分别为结直肠癌161例（34.3%），胃癌67例（14.3%），乳腺癌56例（11.9%），支气管肺癌42例（8.9%），胰腺癌34例（7.2%），食管癌22例（4.7%），胃肠间质瘤16例（3.2%），卵巢癌13例，鼻咽癌10例，胆囊癌10例，壶腹癌6例，肾癌5例，其它肿瘤 28例（包括胸腺瘤3例，肾上腺皮质腺瘤3例，膀胱癌、恶性葡萄胎、副神经节瘤、腹膜后神经纤维瘤、颌下腺恶性混合瘤、喉癌、阑尾癌、卵巢颗粒细胞瘤、盆腔恶性间质瘤、肾上腺神经母细胞瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、十二指肠乳头状瘤、外周神经鞘瘤、小肠类癌、上颌窦癌、胸膜间皮瘤、眼黑色素瘤、眼睑鳞癌、直肠黑色素瘤、中耳基底细胞癌、子宫内膜癌各1例）。

表1 原发肿瘤及经肝动脉介入治疗后中位生存期（MS）

原发肿瘤 例数（%） MS（月）
结直肠癌 161（34.3） 15.6
胃 癌 67（14.3） 12.0
乳腺癌 56（11.9） 19.0
支气管肺癌 42（9.2） 8.5
胰腺癌 34（7.2） 9.0
食管癌 22（4.7） 9.5
胃肠间质瘤 16（3.4） 23.3
卵巢癌 13（2.8） 11.0
鼻咽癌 10（2.1） 14.8
胆囊癌 10（2.1） 6.5
壶腹癌 6（1.3） 13.8
肾 癌 5（1.1） 10.0
其 它 28（5.8） 12.0
合 计 470（100） 13.5
1.3 临床诊断经肝动脉介入治疗前，未能手术切除原发肿瘤者111例（23.6%），其中65例患者通过内窥镜检查或经皮穿刺取得原发肿瘤病理资料；手术切除原发肿瘤者 359例，其中4例切除原发肿瘤同时行肝转移瘤姑息性切除，获得了肝转移瘤的组织学诊断。466例未行肝转移瘤切除术者由1名主任医师、2名副主任医师、 1名高年住院医师阅读CT或/和MRI，并参考B超结果诊断为肝转移瘤。
1.4 其它临床资料首次经肝动脉介入治疗时，仅有肝脏转移者355/470例（75.5%），其中20例在介入治疗过程中相继出现其它脏器转移；并发肺、骨、腹腔淋巴结等其它部位转移者115/470例（24.5%）。经影像学确定10/470例（2.1%）伴门静脉瘤栓。
1.5 介入治疗方法本组均以Seldinger氏穿刺方法行右股动脉穿刺，将导管置于腹腔动脉和肝总动脉造影，根据转移瘤数目、侵犯范围及血供情况行肝固有动脉或肝左、右动脉灌注化疗和/或栓塞治疗。化疗药物经导管缓慢推注或经皮下植入化疗药盒持续泵入肝动脉。肿瘤血供丰富者于灌注化疗后行栓塞治疗，栓塞剂使用碘油或/和明胶海绵。化疗药物包括阿霉素类（表阿霉素，EPI/吡喃阿霉素，THP）、铂类（顺铂，DDP/卡铂，CBP）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、去甲长春花碱（NVB）、氮烯咪胺（DTIC）、足叶乙甙（VP-16）、羟基喜树碱（HCPT）、健择（GEM）等。依不同原发肿瘤病理类型选择不同的化疗药物，单药、两药或三药联合应用，如：针对胃肠道癌采用铂类＋阿霉素类，乳腺癌采用阿霉素类＋丝裂霉素，支气管肺癌采用铂类＋阿霉素类或/和VP-16，胰腺癌采用健择或健择＋铂类。药物剂量：EPI 40~60 mg/m2、THP 40mg/m2、DDP 60~90mg/m2、CBP 400mg/m2、5-Fu 400~600mg/m2、CF 100mg/次、MMC 8~12mg/m2、DTIC 400mg/m2、NVB 25mg/m2、VP-16 200mg/m2、HCPT 12mg/m2、GEM 800~1000mg/ m2。每次最高用量为：EPI 110 mg、THP 60mg、PDD 160 mg、CBP 600mg、5-Fu 1000 mg、CF 100 mg、MMC 20 mg、DTIC 600mg、NVB 40mg、VP-16 300mg、HCPT 20mg、GEM 2.0g。
1.6 统计学方法 运用SPSS 10.0软件计算中位生存期和0.5-、1-、2-、3-、5-年累积生存率。并对患者性别、年龄是否≥60岁、原发肿瘤是否切除、肝内转移瘤是否为单发、累及范围、血供状况、是否有门静脉瘤栓、是否行栓塞治疗、介入治疗前、后是否行全身化疗、介入治疗前有无其它远处转移、是否经肝动脉持续灌注化疗、是否行肝转移瘤姑息性切除、原发肿瘤是否为乳腺癌、胰腺癌、支气管肺癌、结直肠癌及胃癌共18项（见表2）可能影响介入治疗疗效的因素行单因素统计学分析（χ2检验）；对单因素分析有统计学差异的11项因素行Cox回归多因素分析；对病例数>50例的胃肠道癌及乳腺癌肝转移患者分别对上述除原发肿瘤外的13项因素行单因素分析，有统计学差异者再行Cox回归多因素分析。
表2 可能影响介入治疗疗效的因素及单因素分析结果（χ2检验）

序号 所选择因素 χ2 P
1 肿瘤血供状况 11.59 0.0007
2 是否切除原发肿瘤 30.73 0.0000
3 肿瘤是否累及多叶 28.43 0.0000
4 是否多发转移瘤 22.97 0.0000
5 是否伴其它部位转移 6.23 0.0126
6 是否伴门静脉瘤栓 9.21 0.0024
7 介入前是否行新辅助化疗 2.04 0.1533
8 介入后是否行辅助化疗 10.17 0.0014
9 是否持续灌注化疗 0.08 0.7831
10 是否乳腺癌来源* 7.41 0.0065
11 是否支气管肺癌来源* 9.82 0.0052
12 是否结直肠癌来源* 2.93 0.0867
13 是否胃癌来源* 0.96 0.3262
14 是否胰腺癌来源* 9.95 0.0016
15 是否栓塞治疗 0.16 0.6850
16 肝转移瘤姑息性切除 0.92 0.3365
17 性别 5.83 0.0157
18 年龄 0.70 0.4019
* 分析乳腺癌和胃肠道癌肝转移介入治疗影响因素时去除
疗效评价：根据WHO实体瘤疗效评价标准，以介入治疗前后CT征象作为疗效评价依据，评价介入治疗有效率。
2 结果
2.1 肝转移瘤数目和分布（见表3） 经影像学检查78 /470例（16.6%）为孤立性肝转移瘤（图Ⅰ），位于右叶者57例,位于左叶者13例，多叶者8例；392/470例（83.4%）为多发肝转移瘤（图Ⅱ），位于右叶者77例，位于左叶者14例，多叶者301例。

表3 肝转移瘤的数目和分布

分 类 例 数（%） 累及右叶（%） 累及左叶（%） 累及多叶（%）
单发病变 78（16.6） 57（73.1） 13（16.7） 8（10.2）
多发病变 392（83.4） 77（19.6） 14（3.6） 301（76.8）
合 计 470（100） 134（28.5） 27（5.7） 309（65.8）

2.2 造影表现依第一次血管造影时肝内肿瘤血管的多寡和染色程度将血管造影表现分为乏血供型（图Ⅲ）和富血供型（图Ⅳ）。128/470例（27.2%）为富血供型，表现为肿瘤血管形成，血管增粗、扭曲、分枝增多，排列紊乱，实质期可见单个或多个结节状肿瘤染色，中心有坏死者，呈环形染色，82.0%富血供者原发肿瘤为消化系统恶性肿瘤、乳腺癌和支气管肺癌，最多的为结直肠癌（35.2%）；342/470例（72.8%）为乏血供型，表现为肝动脉呈枯枝状，有时可见动脉末梢扭曲，少见肿瘤血管形成，肿瘤常无染色或仅见浅淡片状染色，其中89.5%的原发肿瘤为消化系统恶性肿瘤、乳腺癌和支气管肺癌，最多的为结直肠癌（33.9%）。
2.3 介入治疗全组470例患者共行1231例次介入治疗，平均治疗2.62次/人，其中治疗≥3次者189例（40.2%），治疗次数最多者为一例壶腹癌肝转移，共进行13次介入治疗（至随访时已死亡，生存期为56.0月）；333例（70.9%）行经肝动脉灌注化疗加栓塞治疗（碘油≥5ml者计为栓塞治疗），98例（20.9%）经肝动脉行单纯灌注化疗，39例（8.2%）行皮下植入化疗药盒并经肝动脉持续灌注化疗；68/470例（35.7%）行新辅助化疗（介入治疗前），39/470例（8.3%）行辅助化疗（介入治疗后）。
2.4 有效率 470例中，94例（20.0%）完全缓解（complete response，CR），143例（30.4%）部分缓解（partial response，PR），总有效率（CR+PR）为50.4%。
2.5 累积生存率与中位生存期
2.5.1 总的累积生存率和中位生存期 470例经肝动脉介入治疗后生存1.0~99月不等，本组中位生存期（MS）为13.5月，目前已有386例死亡，已死亡者MS为12.5月，57例失随访（失随率12.1%），27例仍存活。本组0.5-、1-、2-、3-、5-年累积生存率分别是86.4%、66.8%、35.6%、16.9%、 7.3%。
2.5.2 部分原发肿瘤的累积生存率和中位生存期不同原发肿瘤肝转移介入治疗后MS不同（见表1）。470例中，胃肠道癌肝转移228例，MS为14.8月，0.5-、1-、2-、3-、5-年累积生存率分别为89.5%、64.0%、21.3%、11.7%、5.6%；胃癌肝转移67例，45例已行胃癌切除术者（MS 14.0月）与22例未行胃癌切除术者（MS 9.4月）生存期差异非常明显，有非常显着统计学意义（P=0.006）；乳腺癌肝转移56例，MS为19.0月， 21/56例并发其它部位转移者（MS 17.0月）与35/56例仅有肝脏转移者（MS 20.0月）生存期差异显着，有统计学意义（P=0.011），总的0.5-、1-、2-、3-、5-年累积生存率分别为94.6%、76.0%、 35.2%、18.6%、0%（见表4）。

表4 总累积生存率及部分不同原发肿瘤累积生存率

分 类 例数（%） 0.5年（%） 1年（%） 2年（%） 3年（%） 5年（%）
所有肿瘤 470（100） 86.4 66.8 35.6 16.9 7.3
胃肠道癌 228（48.5） 89.5 64.0 21.3 11.7 5.6
乳 腺 癌 56（11.9） 94.6 76.0 35.2 18.6 0

2.5.3 仍存活者中位生存期本组仍存活者中位存活期为39月，其中生存时间最长者已达99月，原发肿瘤为恶性胸腺瘤（图Ⅴ）。目前仍存活的27例中，16/27例（59.3%）为乏血供，8/27例（29.6%）累及多叶，13/27例（48.%）为多发病变，4/27例（14.8%）介入治疗后行辅助化疗，3/27例（11.1%）介入治疗前伴有其它部位转移，所有病例均行原发灶切除术，均无门静脉瘤栓。
2.5.4 持续灌注化疗生存期 经肝动脉持续灌注化疗组生存期（MS为14.9月）高于常规介入治疗组（MS为13.0月），但无统计学意义，P＝0.7831。
2.5.5 死亡和随访不足3月死亡和随访时间不足3月的33例（7%），其中18例失随（54.5%），15例（45.5%）死亡，15例均为多发肝转移瘤，其中累及多叶者12例，乏血供型10例，未切除原发肿瘤者7例，并发其它部位转移者6例，原发肿瘤为结直肠癌、胰腺癌各4例，支气管肺癌2例，胆囊癌、食管癌、胃癌、中耳基底细胞癌及胸膜间皮瘤各1例。
2.6 毒副作用多数患者于治疗后1~5天内出现不同程度的肝区不适、疼痛、恶心呕吐、低热等，经对症治疗后均很快得到缓解。全组314例次出现肝功能损害，主要表现为转氨酶和/或胆红素Ⅰ~Ⅱ度升高，71例次出现Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制，表现为白细胞及血小板不同程度降低，所有毒副作用治疗后于10~20天恢复正常。全组无严重毒副反应。
2.7 Cox 回归多因素分析结果
2.7.1 对可能影响肝转移瘤介入治疗疗效的18项因素进行单因素分析（结果见表2），其中性别、单发与多发肝转移瘤、乏血供与富血供型肿瘤、病变累及单叶（图Ⅰ）与多叶（图Ⅴ）、有与无伴发门静脉瘤栓、有与无切除原发肿瘤、介入后有与无行辅助化疗、原发肿瘤是否为乳腺癌、是否为支气管肺癌、是否为胰腺癌及经肝动脉介入治疗前有无其它部位转移共11项与肝转移瘤介入治疗的累积生存率及MS关系密切，有统计学意义，P<0.05（见表5）。

表5 肝转移瘤累积生存率与各种影响因素的关系（P<0.05）

因 素 例数 0.5年（%） 1年（%） 2年（%） 3年（%） 5年（%） MS（月）
单发肝转移瘤 78 95.9 71.7 38.6 30.3 19.1 20.1
多发肝转移瘤 392 83.2 55.0 18.4 7.9 3.3 12.6
乏血供肿瘤 342 86.9 54.4 15.8 9.4 5.9 12.6
富血供肿瘤 128 86.4 66.8 35.6 16.9 7.3 17.0
病变累及单叶 161 91.6 67.7 34.2 22.1 13.4 17.0
病变累及多叶 309 80.9 50.4 14.1 6.0 2.0 12.5
伴门静脉瘤栓 10 62.5 25.0 0 0 0 8.5
无门静脉瘤栓 460 85.0 56.9 21.4 11.8 6.0 14.0
已切除原发肿瘤 359 88.9 63.3 25.3 13.6 6.5 15.3
未切除原发肿瘤 111 70.4 32.7 6.0 4.5 0 9.0
伴其它部位转移 115 82.6 46.6 14.7 3.9 3.9 11.8
无其它部位转移 355 85.2 59.5 23.0 14.0 6.7 14.2
介入后未行化疗 431 83.1 54.9 19.2 10.4 4.6 13.0
介入后辅助化疗 39 100 75.0 40.8 26.4 21.1 19.5
乳腺癌来源 56 94.6 75.9 35.2 18.6 0 19.0
非乳腺癌来源 414 83.9 55.1 19.9 10.6 5.9 13.0
支气管肺癌来源 42 72.6 30.0 12.0 2.4 0 8.5
非支气管肺癌来源 428 85.8 59.0 21.9 11.9 5.9 14.2
胰腺癌来源
非胰腺癌来源 34 58.7 31.1 10.4 3.5 0 9.0
436 86.5 58.2 21.8 12.2 6.4 14.0
女性 176 89.4 64.5 25.3 14.5 8.2 17.0
男性 294 81.6 51.4 18.4 9.9 4.7 12.5

2.7.2 对单因素分析有统计学差异的11项因素行Cox回归多因素分析，结果显示（见表6）：①肿瘤血供状况、原发肿瘤是否切除、肝转移瘤是单发抑或多发、介入治疗后是否行辅助化疗、原发肿瘤是否为乳腺癌、有无门静脉瘤栓与肝转移瘤介入治疗的累积生存率关系非常密切，有非常显着的统计学差异，P<0.01； ②肿瘤是否累及多叶、经肝动脉介入治疗前是否伴有其它部位转移与肝转移瘤介入治疗的累积生存率关系密切，有显着的统计学差异，P<0.05。

表6 多因素分析结果：影响肝转移瘤累积生存率的因素（P<0.05）

因 素 *RR **95%CI ***P
肿瘤富血供 0.659 0.524 0.830 0.000
切除原发肿瘤 0.596 0.467 0.761 0.000
多发转移瘤 1.687 1.192 2.386 0.003
伴有门静脉瘤栓 2.914 1.424 5.962 0.003
介入后行辅助化疗 0.540 0.356 0.817 0.004
乳腺癌来源 0.621 0.445 0.867 0.005
肿瘤累及多叶 1.375 1.057 1.790 0.018
有其它部位转移 1.321 1.046 1.669 0.019
支气管肺癌来源 1.304 0.902 1.887 0.159
胰腺癌来源 1.272 0.855 1.894 0.235
男 性 1.156 0.909 1.468 0.237
*RR：relative risk，相对危险度； **95%CI：95%可信区间； ***P：P值

2.7.3 对可能影响胃肠道癌来源肝转移瘤介入治疗疗效的13项因素进行单因素分析（χ2检验），有统计学意义者再行Cox回归多因素分析。结果显示：肿瘤血供状况和有无门静脉瘤栓与肝转移瘤的累积生存率关系非常密切，P<0.01，有非常显着的统计学差异，肿瘤是否累及多叶、肝转移瘤是单发抑或多发、原发肿瘤是否切除与肝转移瘤的累积生存率关系密切，有显着的统计学差异，P<0.05（见表7）。

表7 影响胃肠道来源肝转移瘤介入治疗生存率的因素

因 素 *RR **95%CI ***P
肿瘤富血供型 0.603 0.436 0.836 0.002
伴门静脉瘤栓 4.600 1.665 12.70 0.004
病灶累及多叶 1.564 1.067 2.292 0.019
多发性转移瘤 1.698 1.040 2.772 0.031
切除原发肿瘤 0.634 0.425 0.946 0.039
*RR：relative risk，相对危险度； **95%CI：95%可信区间； ***P：P值

肝脏转移性肿瘤是最常见的肝脏肿瘤.肝脏为血源性转移的癌细胞提供了良好的生长环境.虽然肝脏转移性肿瘤可源于身体的任何部位,但肺,乳房,结肠,胰腺和胃是肝脏转移肿瘤最常见的原发性部位,而且在这些原发性部位的癌症的最初临床表现是肝脏内转移,且并不少见

用纯中药治疗效果显著！

多发转移治疗难度很大了……尤其是肝脏……
较大的可以考虑介入一下延缓发展……但全肝介入不太可能……剩下的病灶根据具体情况看能否放疗一下吧……