春秋以前,贵州为荆州西南裔,属于"荆楚"或"南蛮"的一部分。
战国后期,夜郎国逐步发展成为西南地区的大国之一(夜郎国大部分疆域在今贵州境内)。
秦始皇统一中国后,曾在夜郎地区修筑"五尺道",并在部分地方设郡县、置官吏。
西汉武帝在夜郎地区继续推行郡县制,同时开辟了从四川南部经贵州西部平夷(今毕节)至江(北盘江)、南到番禺(今广州)的通道。公元前25年,夜郎国灭,郡县制在夜郎地区最后确立。东汉时,沿袭西汉建置。
三国时,西南大部地区蜀汉政权占有。贵州属牂牁郡、朱提郡、兴古郡、江汉郡、涪陵郡。
两晋南北朝,今贵州境内,除置牂牁郡外,边远地区又分属朱提、江汉等郡。
隋时,在贵州置牂州牂牁郡、明阳郡。此外,今贵州东北地区分属黔安郡和沅陵郡。
唐代,在今贵州地区推行经制州与羁縻州并行的制度。唐在贵州建置的经制州有播州、思州等,建置的羁縻州有矩州、蛮州等。从地域上看,乌江以北多系经制州,乌江以南多系羁縻州。
宋代,今贵州地域分别隶于夔州路、荆湖北路、潼川路、广南西路、剑南西路、剑南东路等,而主要属夔州路。公元974年,土著首领普贵以控制的矩州归顺,宋朝在敕书中有:“惟尔贵州,远在要荒”一语,这是以贵州之名称此地区的最早记载。宋宣和元年(1119),朝廷为奉宁军承宣使知思州军事土著首领田佑恭加授贵州防御使衔,"贵州"才成为行政区划的名称。但当时的"贵州"仅限于今贵阳一带。
元代在今贵州地区遍行土司制度。在今贵州境内的建置主要有:八番顺元等处宣慰司都元帅府、播州宣慰司、思州宣慰司、新添葛蛮安抚司、乌撒乌蒙宣慰司、亦溪不薛宣慰司、普定路、普安路等,分别隶属于湖广、四川、云南3行省。
明朝永乐十一年(公元1413年)设置贵州承宣布政使,正式建制为省,以贵州为省名。废思州宣慰司与思南宣慰司,保留水东土司与水西土司,同属贵州布政司管辖。明末,贵州布政司领贵州宣慰司及贵阳、安顺、平越3军民府并都匀、黎平、思州、思南、铜仁、镇远、石阡7府。
清雍正五年(1727年),将四川所属遵义府及其所属各县改隶贵州,同时,将毕节以北的永宁全境划归四川,将广西红水河、南盘江以北之地置永丰州,与广西的荔波、湖广的平溪、天柱一并划归贵州管辖。至此,贵州的疆域基本形成。清末,贵州建置设有12府、2直隶厅、13州、13厅、43县。