什么是肿瘤生物治疗？

生物治疗过去主要在一些免疫原性较强的肿瘤中进行：如黑色素瘤、肾癌、恶性脑胶质瘤等。随着生物治疗研究的发展，现在已扩大到其他肿瘤的治疗，如乳腺癌、肺癌、肠癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌和肝癌等。但是，夏教授指出：“有一点需要明确的是，生物治疗作为一种新的肿瘤治疗手段，目前还未能充当抗肿瘤的‘主角’。”\x0d\x0a\x0d\x0a原理：\x0d\x0a\x0d\x0a用自身细胞杀灭肿瘤细胞\x0d\x0a夏教授指出，生物治疗虽然未能唱“主角”，但通过调动机体免疫系统、激活自身免疫细胞来杀伤肿瘤细胞的优点却不可小觑。\x0d\x0a目前认为，肿瘤不仅是系统疾病，也是全身性疾病，因此肿瘤治疗除手术和放疗等局部治疗外，通常还必须进行全身治疗。当然，化疗是目前肿瘤后续全身治疗的主要手段，但却有着很强的毒副作用，使得一些患者的生活质量很差，所以许多专家把化疗称为一把“双刃剑”。\x0d\x0a其实人的体内本身就拥有一些具有杀伤肿瘤细胞功能的免疫细胞，但肿瘤患者体内本身的免疫细胞由于受到自身免疫抑制的影响，无法有效地抵抗肿瘤细胞的疯狂增长。“因此，我们通过生物免疫治疗，从患者体内抽取部分免疫细胞，然后在其体外进行‘培养、诱导、激活’等一系列操作，使其抗肿瘤的活性大大提高后，再把这些本来就来源于病人自身并在体外激活了的抗肿瘤效应细胞回输到病人体内，让这支经过特殊训练的‘特种部队’去杀灭肿瘤细胞。”\x0d\x0a“这种‘以其人之道还自其人之身’的方法在抑制肿瘤复发和转移的同时，又不会伤害人体自身的正常细胞，使病人的生活质量得到明显改善，是人性化治疗的充分体现。”夏教授说。\x0d\x0a\x0d\x0a把握使用时机很重要\x0d\x0a\x0d\x0a“肿瘤治疗过程中一定要把握好生物免疫治疗的适应期，需在肿瘤负荷降低后，强化生物免疫治疗，才能取得好的疗效。”夏教授说，对于那些肿瘤病灶较小，而且未发生远处转移的原发性肿瘤，可以通过手术或微创方法将影像学上看得见的病灶清除。\x0d\x0a而对于那些发生了远处转移的较大的肿瘤病灶，则必须在手术切除原发病灶后，考虑先进行适当疗程的化疗，对局部的转移病灶可考虑应用微创和放疗的方法定点清除，在肿瘤负荷降低后，再接受生物免疫治疗；如果肿瘤已经发生了全身性转移，手术都无法实施，进行生物治疗也难以取得好的效果。\x0d\x0a\x0d\x0a生物免疫治疗不会立竿见影\x0d\x0a在生物治疗过程中，可以将多种方法联合使用，如抗肿瘤效应细胞疗法，细胞因子疗法，肿瘤抗体疗法，肿瘤疫苗疗法，以及生物基因免疫疗法等以加强生物治疗的力度。“但无论采取哪一种方法，都必须使其作用达到一定的强度时才能有效地杀伤肿瘤细胞。”夏教授说，而这种强度需要进行多次生物治疗，通过一种积累效应才能达到。因此，病人如果想通过一到二次生物免疫治疗就能达到“立竿见影”的效果，这不太现实。\x0d\x0a正确的做法应该是临床医师与生物治疗研究专家根据病人的病情，共同讨论研究，在综合治疗的原则下制定出肿瘤生物治疗的可行方案，并告知患者，患者乐意接受这样的治疗方案，才能达到最佳效果。\x0d\x0a\x0d\x0a必须坚持严格的质控标准\x0d\x0a在肿瘤的生物治疗的过程中，制备抗肿瘤效应细胞和肿瘤疫苗等都将回输到患者的体内，因此，要确保安全，不能有任何污染，否则，可能发生严重的不良后果。\x0d\x0a这就要求开展生物治疗的医院，应具有符合国家要求的实验室及相应的设备，而且对从事生物治疗实验室工作的人员进行严格的技术培训，使他们掌握无菌操作技术，严格按照正确的操作规程进行。

凡采用生物技术手段，达到治疗肿瘤目的者，皆可列入肿瘤生物治疗范畴，主要包括：细胞因子、造血免疫细胞、单克隆抗体、基因导人及疫茵等。是近年来治疗肿瘤的新疗法，其临床和基础研究进展缓慢，且在临床应用与动物实验存在较大的差距。简要介绍以下5种治疗。
一、主动特异性免疫治疗
人体的免疫功能在抵御肿瘤发生发展中起着重要作用。近年来肿瘤免疫学研究的进展，已为肿瘤特异性抗原的确定提供了依据。由于肿瘤特异性抗原被人体免疫系统识别并激发免疫反应，调动、激发或增强机体自身的能力去破坏肿瘤细胞。因此，它可以限制瘤体生长，阻止转移和扩散，促使肿瘤消退。如果用各种自体或异体肿瘤细胞、瘤组织提取物或纯化的特异性肿瘤抗原制剂，注人体内，使之产生和增强特异性细胞免疫活性，提高机体对肿瘤的抵抗力，诱导体内的T细胞、B细胞和巨噬细胞来杀伤肿瘤，就可以达到预防和治疗肿瘤的目的。这种疗法称之为主动特异性免疫治疗。
目前已从细胞水平、分子水平及基因水平制备了肿瘤疫苗。它可分以下4类：①肿瘤细胞疫苗，②肿瘤抗原或抗原肽疫苗。③抗独特型抗体疫苗。④基因工程疫苗。
(一)肿瘤细胞疫苗
用手术切除后的自体肿瘤细胞，常用射线、药物、生物和热处理失去致瘤性，保留抗原性，再加佐剂如卡介苗(BCG)等制成的疫苗，称为肿瘤疫苗。文献报道，对结直肠癌病人手术后的肿瘤细胞，经放射线照射后加卡介苗佐剂，制成肿瘤疫苗治疗，5年生存率提高了31％，复发率降低了50％，明显地优于放疗和化疗的效果。缺点是必须用自身的肿瘤细胞，现制现用，射线照射剂量难以准确掌握。此类疫苗曾用于肠癌、肾癌、黑色素瘤、肺癌及膀胱癌等。
(二)肿瘤抗原疫苗或肿瘤抗原肽疫苗
肿瘤抗原是细胞癌变过程中出现的新抗原物质的总称。它分为肿瘤恃异性抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)两类，前者如癌基因(p21)、抑癌基因(p53)，后者如癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)。
(三)抗独特型抗体疫苗
抗原刺激机体产生相应的抗体(Abl)，它的分子可变区(V区)称为独特型。它不仅可与稳定的抗原结合，也可作为一种抗原，诱导机体产生抗抗体(Ab2)，称为抗独特型抗体，分为人α、β、γ、δ四种类型。其中Ab2β型能代表初始抗原，故称为“抗原的内在影像”。它作为疫苗的优点是制备较简单，对那些抗原性质不明确的肿瘤或难以提纯抗原的肿瘤，可以用它们的单克隆抗体来制备疫苗。而且抗独特型抗体本身就是免疫球蛋白，没有像肿瘤细胞疫苗致瘤性的担心。Herlyn等曾用模拟结肠癌相关抗原的多克隆羊抗独特型抗体治疗晚期结肠癌病人，皮内或皮下注射剂量0.5mg～4mg/次，分别于0、1、2、5周免疫，结果全部受试者均产生Ab3，13例症状缓解，无毒副反应。他们又对12例结肠癌术后病人进行相同的治疗，50％受试者产生特异性体液免疫反应，有7/12病人肿瘤消退长达1.1年～4.1年。
(四)基因工程疫苗
利用基因工程技术将外源基因〔如肿瘤抗原、抗原肽、细胞因子、细胞因子受体、主要组织相容复合体(MHC)、共刺激分子等基因〕靶向导人肿瘤细胞制备而成。也可用灭活病毒(如SV40痘苗病毒、腺病毒等)重组后制成重组病毒疫苗。这是当前国内外最热门的基因治疗研究领域之一。
二、过继性免疫治疗
过继性免疫治疗是将活化具有杀伤性的免疫细胞转输或回输给肿瘤病人，使其继承特定的免疫性，提高机体的抗肿瘤能力的一种疗法。可供转输的细胞有淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)及细胞毒性T细胞(CTL)等。
适应症：敏感肿瘤 肾癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤。较敏感肿瘤是胃癌、肺癌、乳腺癌及结肠癌。
疗效评价：LAK细胞/IL-2疗法治疗肿瘤病人，疗效有限，据统计，肾癌有效率20％，NSCLC约8％。其毒副作用主要为发热、畏寒、恶心、呕吐，少数有血压下降和转氨酶升高。
三、细胞因子治疗
细胞因子是由免疫细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞等)及其相关的细胞产生的调节其它免疫细胞或靶细胞功能的可溶性蛋白，大多属于糖蛋白。目前应用于肿瘤治疗取得较好效果的细胞因于主要有白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因于等。
(一)白细胞介素(IL)：目前发现已有10余种，不少在抗肿瘤免疫反应中具有重大意义，尤其是IL-1，IL-2。用法、用量和疗效略。
(二)干扰素(IFN)：是一类具有高活性、多功能的蛋白质。分为IFN-α，IFNβ和IFNγ。其抗肿瘤作用主要是直接的生物效应：①通过受体抑制肿瘤细胞的增殖。②增加细胞表面的肿瘤抗原，对机体免疫系统产生新的抗原刺激，加强肿瘤免疫。③抑制血管内皮细胞形成，减少瘤细胞扩散和转移。毒副作用主要表现为骨髓抑制，粒细胞减少、发热、倦怠、无力及体重减轻。
(三)肿瘤坏死因子(TNF)：是一种仅伤害肿瘤细胞而不伤害正常细胞的蛋白因子。可分为TNF-α和TNFβ。通过直接产生细胞毒性和细胞阻抑作用、对毛细血管内皮细胞直接产生细胞毒作用和免疫调节作用，对肺癌、肾癌、黑色素瘤、乳腺癌、直肠癌、胃癌及子宫颈癌等产生治疗作用。毒副作用有严重的发热、寒战、厌食、头痛、疲劳、恶心及低血压等。
四、抗肿瘤抗体的导向治疗
抗肿瘤抗体的导向治疗是以抗肿瘤抗体为“载体”，具有细胞毒作用的物质为“弹头”，通过载体与肿瘤相关抗原的免疫蛋白结合，提高肿瘤内药物浓度的一种治疗方法。“弹头”(抗体的偶联物)有免疫毒素，如蓖麻毒素；化疗药物，如阿霉素及放射性核素3类。应用抗体与放射性核素的偶联物进行肿瘤治疗者称为放射免疫治疗。
(一)抗体类型
1.多克隆抗体 是最早用于导向治疗的载体，Order首先用131碘。抗铁蛋白的多克隆抗体进行肝脏肿瘤导向治疗。
2.单克隆抗体(McAb) 因其特异性高，是当前导向治疗中用得最多的抗体。可分为鼠源性McAb和人源性McAb。
3.基因工程抗体 用基因工程的方法将抗肿瘤抗体中的有效片段制成的抗体，可分三种：人－鼠嵌合抗体、改形抗体和全人化抗体。
(二)偶联物类型
1.免疫毒素是指抗体与毒性蛋白的偶联物。毒性蛋白有细菌毒素(如白喉毒素)、植物毒素(如蓖麻毒素)及细胞毒素(如肿瘤坏死因子等)。
2.免疫化疗药物是指抗体与化疗药物的偶联物。
3.放射免疫偶联物是抗体与放射性核素的偶联物。它是利用放射性核素(主要是β粒子)发射的能量杀死瘤细胞，也可称为内照射放疗。此类偶联物是上述3种偶联物中最有效的1种。
(三)放射性核素的选择
目前，临床上应用最多的是发射β粒子的放射性核素，如90铱(90Y)、188铼(188Re)、131碘(131I)等。最有希望的核素是90铱，但由于来源及标记方法较困难，目前最常用的是131碘。
(四)临床应用
1.放射免疫治疗应用范围放射免疫治疗是肿瘤常规治疗方法的补充而非替代。其适用范围：①手术不能切除或不愿手术。②手术切除不彻底或已经转移。③术后复发无法再手术。
3.毒副作用较少，有骨髓轻度抑制。
4.局部用药 经静脉注射的抗体标记物，在肿瘤细胞中结合量很少。采用局部给药可提高疗效。局部给药分为动脉内注射、腔内(心包、胸腔、腹腔等)注射及瘤内注射等。
五、肿瘤的基因治疗
基因治疗是利用基因转移技术将各种目的基因(包括正常、改组、病毒基因等)转入人体内以达到治疗疾病的方法。1988年FDA正式批准了第一个向人体移人外源性基因的申请。目前，基因治疗的对象也从过去罕见的单基因疾病转向常见的基因病和多基因病，如恶性肿瘤等。
基因治疗应用途径：1.离体法 在体外进行基因修饰后再回输到体内，如体外基因修饰的TIL、瘤苗等。2.体内法 直接体内应用，如将细胞因子或肿瘤抗原的基因表达载体直接体内注射或瘤内注射。
存在的问题：基因治疗是当前国际生物医学的研究热点，但目前仅处于初期，距实用还有相当大的距离。美国治疗的600多人中无一例产生较明显的效果，说明基因治疗研究的艰巨性和复杂性。说明基因治疗是一项艰巨、长期的任务，不是几年、十几年就可完成的工作。